不愧是黑塞！文笔绝美！被狠狠治愈了 疗效超越CART：科学家研发抗体药物偶联物，已在小鼠模型中成功治愈人类T细胞癌

不愧是黑塞！文笔绝美！被狠狠治愈了 疗效超越CART：科学家研发抗体药物偶联物，已在小鼠模型中成功治愈人类T细胞癌， 

不愧是黑塞！文笔绝美！被狠狠治愈了

书籍：《我走入宁静蔚蓝的日子》

作者：赫尔曼·黑塞

“屋外野樱草和小菊花盛开，陌生人成群结队的黑影在原野中穿梭晃动时，我躲在斗室里，阅读令人欲罢不能的书。”

“世界变美了。我孤独，但不为寂寞所苦。我别无所求。我乐于让阳光将我完全晒熟，我渴望成熟。我迎接死亡，乐于重生。世界变美了。”

这本书是黑塞为了治疗自己的抑郁症，隐居瑞士提契诺州的一个美丽小山村，寻求疗愈所作的散文集。这本书让我彻底爱上了黑塞，他的乐观、悠然与自然的同行，都让我无比羡慕。

黑塞说：“我的眼光满足于所见的事物，因为学会了看，从此世界变美了。”世界本来美好，但因为我们心境的原因，往往被世俗的烦恼所遮挡。忽略了世间的美好。

从《悉达多》认识了黑塞，《走入宁静蔚蓝的日子》让我彻底爱上了黑塞。

心理学鼻祖荣格曾说：“读黑塞的书，像是暴风雨的深夜，感受灯塔的荣耀。”

他的文字有种神奇的力量，驱使我们向内探索，认识自己，重塑自己，以期成为真正的自己。如果说别的作家让你看世界，那么读黑塞的书，则是让你悄然成为你自己。

书中有太多震撼人心的句子了！

我天生不是忠实的情人，我用情不专。我爱上的不是女人，而是爱情。

花园中那株我毕生所见最大的华丽南欧紫荆，每年五月初到七月时分总是繁花似锦，秋天时则会长出怪异的紫红色果荚；然而，在某个秋夜，它成了狂风的祭品。

我的思念，不会再为朦胧的远方增添梦幻的色彩。我的眼光满足于所见的事物；因为学会了看，从此世界变美了。

人生苦短，我们却费尽思量，无所不用其极地丑化生命，让生命更为复杂。仅有的好时光，仅有的温暖夏日与夏夜，我们当尽情享受。

无法达成的目标才是我的目标，迂回曲折的路才是我想走的路，而每次的歇息，总是带来新的向往。等走过更多迂回曲折的路，等无数的美梦成真后，我才会感觉失望，才会明白其中的真义。

所有的极端与对立都告消失之处，即是涅槃。我所向往、渴慕的那颗星，依然在我心中熠熠闪烁。

这这本我真心希望所有人都去读得书，相信读完这本书，你一定不会再为人生的一地鸡毛而烦恼，迷茫，你会对人生有一个新的认识。最后，引用书中的一句话“亲爱的朋友们，一切悉听尊便，但无论如何，请切记：人生苦短。”


疗效超越CART：科学家研发抗体药物偶联物，已在小鼠模型中成功治愈人类T细胞癌

来源：DeepTech深科技

本科毕业于美国圣路易斯华盛顿大学，三年内取得学士学位，并以 3.92 的绩点毕业。后来到美国约翰霍普金斯医学院读博——她便是葛家欣。

前不久，博士三年级的葛家欣在 Nature 主刊发表了一篇二作论文。

在这篇论文中，她和所在团队介绍了一种新型抗体-药物偶联物疗法，该疗法不仅能杀死 TRBC1 阳性癌细胞，并能在小鼠模型中成功治愈人类 T 细胞癌。

（来源：Nature）

通过本次研究课题组发现：以 TRBC1 为靶点的 CAR-T 细胞，由于被患者的正常 T 细胞杀死而会失去疗效。

为解决这一难题，他们开发出了上述抗体-药物偶联物。抗 TRBC1 抗体-药物偶联物有望提供最佳的 TRBC1 靶向格式，从而有潜力在 T 细胞癌症患者中产生更好的治疗效果。

这将为起源于免疫系统 T 细胞的白血病和淋巴瘤带来新的治疗方法，为饱受 T 细胞癌症痛苦的患者带来曙光。

目前，该团队正努力将这项药物推进至临床试验阶段。若干年内，其将产生广泛的应用前景。

其一，它为白血病和淋巴瘤治疗提供了新方向，有潜力提高患者的生存率和生活质量。

其二，通过个性化医疗的方式，可以针对特定抗原和受体进行治疗，实现更精准的医疗方案。

其三，它为新药开发提供了新思路，有望成为药物研发的重要参考。

其四，它的成功应用将为免疫治疗带来新突破。

（来源：Nature）

到底该如何杀死癌变 T 细胞？

人类白血病和淋巴瘤，是一类严重的血液系统恶性肿瘤。在淋巴癌里，又分为 B 细胞癌和 T 细胞癌。

其中，B 细胞白血病和淋巴瘤有多种治疗选择，也更具靶向性，患者即使失去整个 B 细胞群体，也可以存活。

而如果整个 T 细胞群体被耗尽，患者将会经历免疫缺陷。在 T 细胞癌症的新诊断患者里，中位生存期为 2-4 年。复发患者，中位生存期为 6 个月。关于该疾病的发病机制和治疗方法一直备受关注。

尽管人们已经拥有一些治疗方法，但是 T 细胞癌症患者的的预后不佳，选择非常有限。目前，T 细胞癌症的治疗方案取决于 CD30 的抗原表达。

百分之五十的 T 细胞癌表达 CD30，而对于 CD30 阳性 T 细胞癌的一线标准治疗是 A-CHP 联合化疗免疫疗法。

对于 A-CHP 疗法来说，它的 5 年无进展生存率为 51%。对于剩下 50%CD30 阴性 T 细胞癌来说，它的一线标准治疗是 CHOP 化疗。

CHOP 疗法的 5 年无疾病进展生存率为 43%。对于那些采用 A-CHP 疗法或 CHOP 疗法治疗之后，依旧出现疾病进展的患者，目前尚无明确的二线治疗方案。

而该团队的抗体药物偶联物，正是旨在填补这一未满足的需求。即让所有 T 细胞包括癌变的细胞，都能表达 T 细胞受体（TCR，T cell receptor）。

人类 T 细胞中两个编码内源性 T 细胞受体链的基因分别是 TCRα 和 TCRβ，起初该团队曾设想主要针对 T 细胞受体的贝塔（β）链可变区域开展研究。

然而，鉴于 T 细胞受体 β 可变区基因的多样性，为了覆盖整个变异谱，就需要开发多款针对性靶向药物，这会增加药物开发的难度和成本。

那么，到底该如何杀死癌变的 T 细胞、并保留一些正常的 T 细胞来保持基本免疫功能？

为了回答这一问题，他们再次将目光投向 T 细胞受体。相比 T 细胞受体的 β 链可变区域，TCRβ 链的恒定区域结构蛋白，只表达其常数域中的两个基因中的其中几个。

这两个基因便是 TRBC1 和 TRBC2，它们分别指的是 T 细胞受体 β 链常染色体 1 区和 2 区（T cell receptor beta constant region 1 and 2）。

这两个基因是 T 细胞受体 β 链的变体，也是一种特定的蛋白质，参与着 T 细胞受体的功能和信号传导。

更重要的是，课题组发现 40% 的 T 细胞癌症患者可以表达抗原 TRBC1，其余 60% 的 T 细胞癌症患者则会表达抗原 TRBC2。

并且，克隆性 T 细胞呈现出 TRBC1 或 TRBC2 的单相表达模式。为此，该团队开始改变方针策略，围绕靶向针对 TRBC 恒定区域这一问题开始了本次研究。

（来源：Nature）

抗体-药物偶联物疗法：药效更强、成本更低

论文登上 Nature 之后，却收到导师的“忧虑”邮件

然而，在论文登上 Nature 之后，葛家欣在半夜收到来自导师的邮件。

葛家欣好奇地问导师，为何这么晚还在为已经发表的论文费神。

导师邮件回答说：“因为我无法摆脱这样的感觉——如果我们错了，而原本使用 CAR-T 疗法的思路才是正确的，那么我们就让一项原本可以帮助患者的试验过早终止了，那这该是多大的遗憾，所以我一直在寻找外部证据。”

葛家欣说：“这让我真切地从导师身上感受到他对于这项疾病研究的重视，以及真心实意想为病人带去有效疗法的迫切心情。”

“导师的邮件非常激励我，也引起了我的深思。不过导师可能不想话题过于沉重，最后在邮件里开玩笑地加了一句‘而且我的鱼都死了，所以我在家里无事可做’。”葛家欣说。

但是，这封邮件也让葛家欣暗暗立志：希望自己也能像导师一样，把时间和精力百分百地投入到一件热爱且有意义的的事情之中。

如前所述，40% 的 T 细胞癌能够表达抗原 TRBC1，而余下 60% 的 T 细胞癌则能表达抗原 TRBC2。此外，克隆性 T 细胞，也能呈现出 TRBC1 或 TRBC2 的单相表达模式。

目前，对于表达 TRBC1 抗原的 T 细胞癌，本次疗法有着显著效果。然而，仍有 60% 的病例面临挑战。

眼下的难点在于：对于 TRBC2 的特定抗体来说，缺乏特异性较强的结合。

因此，葛家欣等人将围绕这一难题展开攻关，希望尽快覆盖这一疾病的全谱。

另据悉，该团队也在尝试利用机器学习和建模技术来辅助抗体/蛋白质的开发、设计和生产。

参考资料：

1.Nichakawade, T.D., Ge, J., Mog, B.J. et al. TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature 628, 416–423 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07233-2

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